No Brasil Colonial, as vilas tinham em seu centro uma capela, e, ao lado ou nos fundos, o cemitério. Em Porto Alegre, o cemitério da Igreja Matriz localizava-se atrás da sua edificação e da Capela do Divino Espírito Santo, que deram lugar ao prédio da Cúria Metropolitana, na atual Rua Fernando Machado.

Durante a ocupação de Porto Alegre pelos Farroupilhas, entre 1835 e 1836, a média anual de enterros aumentou substantivamente, motivada também por um surto de escarlatina. Logo, a área destinada aos sepultamentos, atrás da Matriz, tornou-se inadequada. O terreno acidentado, de acentuado declive, não permitia mais acolher os sepultamentos, por problemas ocasionados pela chuva e consequente erosão do solo.

Em 1834 já havia uma comissão sanitária, formada por médicos, e nomeada pela Câmara Municipal para debater sobre o problema da necrópole. Foi em 1843, após a Câmara Municipal ter autorizado a mudança do Cemitério da Matriz para uma localidade afastada, extramuros, que o Presidente da Província, Luís Alves de Lima e Silva, então Barão de Caxias, tomou a iniciativa de fazer adquirir, em 6 de agosto de 1844, um amplo terreno, situado longe do centro, no alto da Colina da Azenha, ordenando à Irmandade da Santa Casa a sua administração.

Para agosto de 1850 foi projetada a sua inauguração. Entretanto, com a epidemia de febre amarela que se difundia pela Vila, urgia realizar os sepultamentos no novo cemitério. Assim, em 6 de abril, daquele ano, realizou-se a primeira inumação no alto da Azenha, sendo ainda aprovado pela Câmara Municipal o impedimento de realizar enterros nas outras necrópoles que havia em Porto Alegre. José Domingues, um marítimo português que chegou em Porto Alegre, foi o primeiro livre sepultado. E a inocente Eva foi a primeira escravizada ali acolhida, em 12 de abril de 1850.

Até 1884, este foi o procedimento: os livres eram sepultados no interior do Cemitério, e os escravos, fora dos seus muros. Com a abolição da escravatura em Porto Alegre, quatro anos antes da assinatura da Lei Áurea (1888), pela Princesa Isabel, todos os falecidos da capital passaram a ser sepultados no seu interior.

Os surtos de cólera, tuberculose, febre tifoide, moléstias intestinais e afecções cardíacas determinaram o aumento dos índices de ocupação do Cemitério que, em 1893, já contabilizava 50 mil mortos, forçando a ampliação da área, determinada também pela expansão urbana da capital. E neste processo vertiginoso de urbanização, atravessando o século XX, outras necrópoles surgiram, também no alto da Azenha, e em outras área do município.

Na atualidade, o Cemitério Santa Casa é a expressão evidente das transformações sociais, econômicas, políticas, religiosas e culturais, promovidas ao longo do tempo na história da capital e do estado do Rio Grande do Sul.